Nació en la villa de Santa Rosa, Coahuila, en el mes de marzo de 1790. Inicia sus estudios en el Colegio de San Ildefonso. Se incorpora al movimiento Independntista desde 1810, combate en Veracruz y Michoacán; ya con el grado de coronel es aprehendido en la Hacienda de Monte Blanco. Recibe el indulto en Puebla, pero se niega a prometer no luchar más contra el gobierno virreinal. Más adelante se adhiere al Plan de Iguala.
En 1824 ejerce el cargo de gobernador del Estado de México, después, ya como General de Brigada, ocupa la Comandancia de Puebla. Para sustituir al presidente Bustamante que salía a campaña, por decreto del 7 de agosto de 1832, la Cámara de Diputados lo declara presidente interino. Tomó posesión el día 14 de ese mes. Cuatro meses y nueve días duró su gobierno, entregado éste al general Ignacio Martínez, gobernador del Distrito Federal, el 27 de diciembre de 1832. Martínez no fue presidente, sino sólo encargado de cuidar el orden.
Melchor Múzquiz muere el 14 de diciembre de 1844 en la ciudad de México y se le sepultó con todos los honores en elcementerio de Santa Paula.
